Gregg L. Semenza


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Le Prix scientifique 2012 de la Fondation Lefoulon-Delalande est attribué conjointement à Gregg L. Semenza, William G. Kaelin, et Peter J. Ratcliffe, et  pour la découverte des mécanismes d'adaptation des tissus et organes aux besoins en oxygène.

sommaireFilm de présentation des travaux de Gregg L. Semenza, William G. Kaelin, et Peter J. Ratcliffe




sommairePrésentation des travaux de Gregg L. Semenza, William G. Kaelin, et Peter J. Ratcliffe

Professeur de chimie biologique à l’École de Médecine Johns Hopkins University de Baltimore, Gregg L. Semenza a travaillé sur le rôle ambivalent de la protéine HIF-1 dans le processus d’oxygénation, protéine découverte par son laboratoire en 1992. Le ciblage de cette protéine par des traitements médicaux ouvre des voies nouvelles pour le traitement des maladies cardio-vasculaires et de certains cancers.

Pour vivre et exercer leur fonction, les cellules de l’organisme ont besoin d’oxygène. Cette découverte fondamentale de Lavoisier n’avait, jusqu’à présent, reçu aucune explication concernant les mécanismes moléculaires en jeu. Le pas vient d’être franchi par les travaux de trois spécialistes anglo-saxons qui portent sur la détection et la réponse des cellules au manque d’oxygène ou hypoxie. Les mécanismes de base qu’ils ont découverts sont d’une importance considérable pour beaucoup de tissus et d’organes dont le système cardio-vasculaire particulièrement sensible aux variations du niveau d’oxygène dans les conditions normales ou pathologiques. Ces mécanismes sont également impliqués dans les tumeurs dont la croissance dépend de l’apport en oxygène du sang. 

Ces chercheurs ont d’abord démontré l’existence d’un système qui détecte et s’adapte à l’oxygène disponible à travers la modulation de l’expression de gènes. Peter Ratcliffe et Gregg Semenza ont simultanément identifié un élément de réponse à l’hypoxie qui régule la transcription de gènes en fonction du niveau d’oxygène. Ceux-ci incluent le gène d’érythropoïétine, mais aussi les gènes pour les enzymes métaboliques et les facteurs qui contrôlent la croissance de vaisseaux sanguins. Gregg Semenza a identifié le facteur induit par l’hypoxie (HIF-1), qui contient un domaine sensible à l’oxygène, et qui active les gènes quand le niveau d’oxygène diminue. La fonction de HIF-1 permet l’adaptation physiologique du système cardiovasculaire en hypoxie chronique. HIF-1a stimule la formation de vaisseaux sanguins par son effet sur la production du facteur de croissance vasculaire (VEGF). Ces travaux ont abouti à des essais cliniques basés sur une thérapie génique avec HIF-1a, pour le traitement de maladies artérielles périphériques. La caractérisation des différents domaines de la protéine, HIF-1a a permis à Peter Ratcliffe et William Kaelin de mettre en évidence l’interaction avec une autre protéine, dite de von Hippel-Landau (VHL) qui favorise les modifications de HIF-1a et conduit à sa dégradation. Les modifications dues aux enzymes, identifiées par Peter Ratcliffe, empêchent l’association de HIF avec ces co-activateurs essentiels pour sa fonction. L’une de ces enzymes, prolyl hydroxylase, est une nouvelle dioxygénase qui détecte directement l’oxygène. Deux essais cliniques sont actuellement en cours avec l’inhibiteur de ce type d’enzyme, qui pourront s’avérer utiles pour le traitement des maladies artérielles.

En conclusion, ces découvertes sont d’une grande importance scientifique. Les docteurs Kaelin, Ratcliffe et Semenza ont révélé les mécanismes de base qui permettent aux cellules de détecter et gérer un manque d’oxygène. La protéine HIF est un acteur majeur dans cette réponse qui peut être compromise par les enzymes qui la modifient. Ces recherches fondamentales ouvrent la perspective de nouvelles stratégies thérapeutiques avec des applications directes aux maladies cardiovasculaires.



L'équipe de Gregg L. Semenza : 1 : Pallavi Chaturvedi, Ph.D. / 2 : Kakali Sarkar, Ph.D. / 3 : Huafeng Zhang, Ph.D. / 4 : Daniele Gilkes, Ph.D. / 5 :Hongxia Hu / 6 : Carmen Wong, Ph.D. / 7 : Luana Schito, Ph.D. / 8 : Hong Wei, M.D. / 9 : Monica Sullivan / 10 : Weibo Luo, Ph.D. / 11 : Maimon Hubbi, Ph.D. / 12 : Amanda Cardona / 13 : Jasper Chen

Le Grand Prix scientifique de la Fondation Lefoulon-Delalande, doté de 500 000 euros, est destiné à récompenser une personnalité scientifique ayant apporté une contribution scientifique importante en physiologie, biologie ou médecine cardio-vasculaire.